人體呼吸分為外呼吸與內呼吸

內呼吸主要依靠血液中的血紅蛋白負責運送及供給氧氣到各器官及細胞組織的蛋白質

一旦血紅蛋白之結構及攜氧功能受損將導致各類缺氧性疾病，包括腦神經退化性疾病（如阿茲海默症及失智症）、血液疾病（如地中海型貧血症及鐮刀型貧血）、心血管疾病及高血壓、急性缺氧導致之器官衰竭症狀

近年來受到各界關注的肌萎縮性脊髓側索硬化症（俗稱漸凍症）亦與缺氧直接相關

2019年諾貝爾生理學或醫學獎即授予了研究細胞如何因應缺氧機制的三位科學家，足見缺氧對於包括貧血和癌症在內的許多疾病的發生之重要性，以及開發新的治療方法治療與缺氧相關病症的重大意義

 技術簡介 

本技術是開發可用於提升血液中血紅蛋白的釋氧能力，用以治療與氧損傷相關病症之藥物，以治療多種重大病症包括腦神經退化性疾病（如阿茲海默症）、血液疾病（如地中海型貧血症及鐮刀型貧血）、心血管疾病及高血壓、急性缺氧導致之器官衰竭症狀甚至可能應用於預防癌症的發生。本系列研究成果已獲得7項國內外專利申請案。

 應用案例 

此技術可望應用於與缺氧相關的多種不同重大病症，包含：腦神經退化性疾病、慢性肺阻塞疾病之高壓氧輔助療法、肌萎縮性脊髓側索硬化症（漸凍症）、急性缺氧導致之器官衰竭以及癌症之預防及抑制。

1. 腦神經退化性疾病：如阿茲海默症及帕金森氏症

近年來，罹患腦神經退化性疾病的人口有逐漸增加且年輕化的趨勢。其中，阿茲海默症（Alzheimer disease，AD）是最常見的腦神經退化性疾病（占所有失智症的60-70%），全球目前已有約四千萬人受此病症影響。然而目前針對阿茲海默症尚無積極有效的治療方法。阿茲海默症的發生可能是由於腦中的代謝隨著年紀增長而發生異常所導致。越來越多的研究證實，在AD病患中，除了大腦或其周邊組織以外，其它細胞也會有影響，例如紅血球、血小板、或白血球。紅血球在AD患者中呈現不一樣的細胞型態，且功能較為受損，改變了紅血球通過微循環的能力。最近的研究也發現AD病患中主導動作、直覺、辨認功能的腦頂葉及主導大腦思考、概念、情緒及統整功能的額葉具有顯著較低的血氧濃度，導致主導這些對應功能的腦部受損，無法正常發揮功能。在血液輸送氧氣至組織細胞過程中，2,3-二磷酸甘油酸（2,3-bisphosphorglycerate (2,3-BPG)）是調控血液中血紅蛋白釋氧功能的重要內源異構調控子(endogenous allosteric effector)，為人體內紅血球中除了負責攜帶氧氣之血紅蛋白以外最重要的物質。在最近研究中Y.G. Kaminsky et al（Aging Dis., 2013, 4(5):244–255）發現，在AD及其他non-AD失智症患者紅血球中2,3-BPG濃度會顯著下降。另外，Elena A. Kosenko et al.（CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2016, 15, 113-123）亦指出，阿茲海默症患者的2,3-BPG濃度會有顯著的下降及代謝異常。因此，本技術可望用於改善或預防這些因2,3-BPG代謝異常及阿茲海默症所導致的細胞缺氧症狀。

2. 於改善急性組織缺氧導致之器官衰竭症狀之應用

傳統高壓氧療法 (Hyperbaric Oxygen Therapy, HBOT) 是將病人置於高壓艙內，艙內加壓並維持在2.0-3.0大氣壓下，並使人經由氧氣面罩吸100%之氧氣，以提高血中含氧濃度，改善組織缺氧、促進傷口癒合、或治療急性的缺氧病症。然而，高壓氧療法由於使受施者在高壓下吸入高濃度的氧氣，組織間快速壓力改變，可能造成相當多的副作用，包括氣壓傷、減壓病及氧中毒等，若操作不當甚至有致命的風險。本技術可應用於替代/輔助高壓氧療法改善組織缺氧之應用。

3. 肌萎縮性脊髓側索硬化症（漸凍症）

肌萎縮性脊髓側索硬化症為一種中樞運動神經元漸進性退化所導致的神經退化性疾病。許多臨床及實驗之研究文獻已明確指出肌萎縮性脊髓側索硬化症與缺氧相關。新近研究發現已於肌萎縮性脊髓側索硬化症動物模型中證實缺氧對於運動神經元之傷害。缺氧會導致 HIF-1α受損，進而引起運動神經元退化而造成肌萎縮性脊髓側索硬化症。缺氧不僅是肌萎縮性脊髓側索硬化症的致病因素，更指出缺氧會造成運動神經元的退化和死亡，加速肌萎縮性脊髓側索硬化症的病程進展。由於肌萎縮性脊髓側索硬化症的發生與缺氧直接相關，提高體內血氧將有助於預防和治療肌萎縮性脊髓側索硬化症。本技術可望應用於預防及治療肌萎縮性脊髓側索硬化症。

4. 於癌症預防之應用

癌症之發生雖可能來自各種不同原因，包含先天基因遺傳或後天環境、空氣汙染甚至個人生活飲食習慣等。然而，這些看似迥異之致癌因素之所以導致癌症的根本及共同原因實際上卻只有一個，即組織細胞之血氧量過低。諾貝爾生理及醫學獎得主Otto Warburg早在1930年代即已提出：當任何正常細胞之含氧量低於其正常需氧量之60%時即會轉化為癌性。本技術可望用於癌症預防醫學。藉由提升血紅蛋白釋氧率，可提升組織細胞中血氧量，預防各器官組織細胞之血氧含量降到低於正常需氧量之60%以下，藉以防止正常細胞變性成癌細胞。

 相關連結 

Wei-Ren Chen, Chia-Cheng Chou, Chia C. Wang*, Phthalides serve as potent modulators to boost the efficacy of fetal hemoglobin induction therapy for β-hemoglobinopathies, Blood Adv. 3, 1493-1498 (2019). 
https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019031120
 

Wei-Ren Chen, Youqing Yu, Muhammad Zulfajri, Ping-Cheng Lin, Zhong-Hang Wu, Meng-Sin Chen and Chia C. Wang*, Phthalide Derivatives from Angelica Sinensis Decrease Oxygen Affinity of Hemoglobin: A New Allosteric-Modulating Mechanism and Potential Use as 2,3-BPG Substitutes, Sci. Rep. 7, 5504 (2017).
https://www.nature.com/articles/s41598-017-04554-3

 專利名稱證號 

 技術產學合作或技轉單位 

無

 獲獎紀錄 

無

 技術聯絡人 

國立中山大學前瞻產業聯絡中心

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